近日，新桥医院戴纪刚教授团队在在国际顶级期刊 Advanced Science （影响因子 15.84）在线发表了题为 A Non-invasive Multi-analytical Approach for Lung Cancer Diagnosis of Patients with Pulmonary Nodules 的原创性论著 (2021，https://doi.org/10.1002/advs.202100104)。
该研究首次开展了肺结节患者外周血多组学数据联合分析；鉴定出能够精准区分良恶性肺小结节的多组学特征；并建立了精准无创液体活检的临床诊断体系。这一由新桥医院胸外科戴纪刚教授团队主导的原创性研究成果对于早期肺癌患者的精准诊疗具有深远的指导意义。
图 1：杂志社在线发表网页截图
低剂量计算机断层扫描（LDCT）是肺癌高风险患者常用的筛查手段，但该方法有较高的假阳性率。在美国全国肺筛查试验（The National Lung Screening Trial, NLST）中，T2 轮 LDCT 筛查肺癌阳性率为 16.8%，但阳性结果中只有 5.2% 筛查人群后续确诊为肺癌。由于小的恶性结节和良性结节的影像学特征不明显，同时中国人群中结核患者患病率相对较高，大大增加了利用 CT 扫描鉴别肺结节的难度。因此，如何精准诊断肺结节成为了肺癌诊治领域亟需解决的难点问题。
该研究基于液体活检这种非侵入式取样方法，以手术切除的组织标本病理结果为金标准，对入组肺结节（Pulmonary Nodules, PNs）受试者血液中的 cfDNA 甲基化和突变进行 NGS 测序，同时检测血液中的常用肿瘤蛋白标志物。该研究最终共纳入 125 名肺结节患者，测试组 98 例（28 例良性和 70 例恶性）、验证组 29 例（14 例良性和 15 例恶性）。多组学检测结果结合患者临床特征，采用机器学习方法构建肺结节良恶性预测的多组学模型，期望解决常规 LDCT 用于肺癌诊断的高假阳性率问题，从而提高肺结节临床诊断的准确性。
图 2 研究方案
研究亮点
研究亮点 1：肺结节良恶性多组学诊断模型优于单组学
基于临床特征的单组学肺结节良恶性预测模型纳入患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、家族史、结节性质、结节长度、结节宽度、病理类型和分期 10 个临床特征，其中患者年龄的预测效能最好，在测试组中 AUC 为 0.77（图 3A），验证组中 AUC 为 0.73（图 3B）。
基于肿瘤蛋白标志物的单组学预测模型中，纳入 8 种临床常用的肿瘤标志物，其中 CEA、CYFRA 21-1 和 SCC 的组合预测效能最好，在测试组中 AUC 为 0.71（图 3A），验证组中 AUC 为 0.67（图 3B）。
基于 cfDNA 突变的预测模型，利用 UMI 分子标签技术，检测肺癌常见的 29 个基因，在测试组中 AUC 为 0.54（图 3A），验证组中 AUC 为 0.62（图 3B）。
基于 cfDNA 的甲基化检测在单组学模型中有最好的预测效能，测试组中 AUC 为 0.81（图 3A），验证组中 AUC 为 0.72（图 3B）。
综合临床特征、肿瘤标志物、cfDNA 突变和 cfDNA 甲基化的多组学机器学习预测模型（BNB 模型）有最稳定和最高的预测效能，优于各个单组学模型，在测试组中 AUC 为 0.85（图 3A），验证组中 AUC 为 0.86（图 3B），敏感性为 80%，特异性为 85.7%，显著优于各单组学模型。
图 3 各诊断模型在测试组（A）和验证组（B）中的诊断效率
研究亮点 2：相比 PET/CT，多组学诊断模型能够更准确的区分结核与恶性结节
该研究随后还比较了整合的多组学模型与临床上常用的 PET/CT 检查方法在区分结核和恶性结节上能力的差异。纳入 61 例进行了 PET/CT 检查的独立患者人群，后续病理确认其中 50 例为恶性结节，11 例为肺结核，PET/CT 检查区分恶性结节和肺结核的 AUC 为 0.65（图 4），敏感性为 90%，特异性只有 9.1%。而多组学模型对恶性结节和肺结核区分的 AUC 为 0.94（图 4），敏感性为 80%，特异性为 87.5%，显著优于 PET/CT 检查。
图 4 多组学诊断模型与 PET/CT 在区分结核与恶性结节中的诊断效率
综上所述，该研究创新性地检测了肺结节患者外周血多组学数据，利用机器学习分析和构建出能够精准区分良恶性肺结节的诊断模型，是肺结节早期肺癌的诊断领域的一项重大突破。
戴纪刚教授为该论文第一通讯作者，郑鸿副研究员为共同通讯作者。刘权兴主治医师为该论文第一作者，周东主治医师、卢潇助理研究员为共同第一作者。该研究受到了国家自然科学基金、重庆市中央引导地方发展专项基金、重庆市自然科学基金、重庆市科卫联合项目、重庆市临床重点专科建设项目、陆军军医大学临床科研基金重点项目、陆军军医大学第二附属医院临床新技术重点培育项目等的资助。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100104
